性成熟后的雌性哺乳动物在腺垂体分泌的促性腺激素的作用下可以实现周期性排卵，这是其繁育下一代的必要前提。在卵泡期，促卵泡激素（FSH）促进卵巢中的卵泡迅速发育至有腔卵泡，此时颗粒细胞大量增殖但卵母细胞依然被阻滞在第一次减数分裂前期（即生发泡期，GV期）；随后由于颗粒细胞增殖造成雌激素分泌增加，正反馈调控促黄体激素（LH）分泌，出现排卵前峰值并导致卵母细胞减数分裂恢复（生发泡破裂，GVBD）和排卵。已有研究表明FSH和LH都是通过存在于卵泡体细胞上的膜受体发挥精准调控卵母细胞减数分裂阻滞及恢复作用的。其中，LH可通过诱导颗粒细胞表达EGF样生长因子（如AREG），进而诱导卵丘扩展及卵母细胞恢复减数分裂，但其具体机制尚不清楚。

       2019年12月16日，中国农业大学夏国良团队王超课题组在Nature Communications杂志上发表了题为“HDAC3 maintains oocyte meiosis arrest by repressing amphiregulin expression before the LH surge”的研究论文。（https://www.nature.com/articles/s41467-019-13671-8）该研究首次证明体细胞中的表观遗传修饰改变在LH诱导卵母细胞成熟和排卵过程中发挥着关键作用。作者发现组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在颗粒细胞中介导了促性腺激素对卵母细胞减数分裂进程的调控。在LH峰到来之前，转录因子FOXO1等可将HDAC3募集到Areg的启动子区域，通过解除组蛋白H3K14的乙酰化修饰，阻止了染色质结构开放进而抑制了Areg的表达和卵母细胞成熟。随着LH峰的出现，HDAC3的水平被迅速下调，通过解除其对Areg启动子区的抑制，进而促进了转录因子SP1与Areg启动子区的结合导致Areg表达迅速增加，卵母细胞因此恢复了减数分裂并排卵。该研究为阐明促性腺激素诱导卵泡发育和卵母细胞成熟的分子调控机制提供了新证据，并为临床上因LH响应失败造成的卵母细胞不成熟引起的不孕治疗提供了新思路。

       首先，该研究发现生理情况下卵泡颗粒细胞中HDAC3的表达水平会随着LH峰的到来出现迅速下调。利用HDAC3颗粒细胞的时空特异敲除小鼠模型，作者发现当在LH峰到来前特异性敲除颗粒细胞中的Hdac3时，会导致卵母细胞提前恢复减数分裂（图1）。

       随后，作者发现颗粒细胞中表达的HDAC3可通过直接调控Areg启动子区的组蛋白H3K14的乙酰化修饰，改变其染色质的开放状态及转录因子的结合能力，进而阻断Areg的表达及卵母细胞的减数分裂恢复进程（图2）。

          最后，作者利用体外实验证明，应用HDAC3的特异性抑制剂可不依赖于LH的作用进而诱导卵母细胞体外成熟，且该方法并不影响小鼠卵母细胞的发育潜能（图3）。由此作者认为HDAC3可以作为一个有效的药物靶点，用于在体外不依赖于促性腺素的情况下促进卵母细胞成熟。

       总之，该研究首次发现在促性腺素诱导卵母细胞成熟过程中，卵泡颗粒细胞中的组蛋白H3的乙酰化修饰水平改变可作为影响染色体开放状态及相关基因表达的分子开关，进而参与LH诱导卵母细胞成熟排卵的进程。该研究为进一步揭示促性腺激素调控卵母细胞成熟发育的具体分子机制奠定了基础。此外，研究证明可以通过直接干预HDAC3实现不依赖于LH而启动颗粒细胞中AREG的内源性表达，进而以更加符合生理性调节的方式促进卵母细胞体外成熟的目标，这不仅为体外高效低成本地生产家畜卵母细胞用于胚胎工程提供了新思路，也为治疗因患者对LH响应低下进而导致不孕提供了潜在的治疗策略。

       中国农业大学博士生王华荣，蔡晗和王晓为本文的共同第一作者。王超副教授为本文的通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划项目、科技部“973”项目以及国家自然科学基金等经费的支持。