Cell Research | 陈忠周课题组在人ALKBH1的结构及对6mA去甲基化机制研究中取得进展
发布日期:2020-02-16 浏览次数:  信息来源:生物学院

  DNA 6mA(N6-甲基腺苷)作为DNA的第二种修饰形式,在哺乳动物基因组表观遗传调控中起着重要作用DNA 6mA在生物体内具有调节组织发育、性别比例、基因表达、X染色体失活等多种作用;此外,人ALKBH1的异常表达导致了许多发育缺陷和癌症的发生。ALKBH1被报道在真核生物中具有DNA 6mA去甲基化酶活性ALKBH1特异性识别6mA修饰以及对核酸底物选择性识别的分子机制尚不清楚。近日,我校生物学院陈忠周教授课题组与生物物理所合作在《Cell Research》上发表了题为“Structural basis of nucleic acid recognition and 6mA demethylation by human ALKBH1”的研究论文,在ALKBH1的核酸底物识别6mA去甲基化机制研究方面取得进展

该文章成功解析了ALKBH119-369-Mn2+ALKBH119-369-Mn2+-α-KG两个高分辨率的复合物晶体结构。发现ALKBH119-369结构含有一个独特的区域Flip0Flip0使得ALKBH1dsDNA结合时,dsDNA上的6mA被推离活性中心。Flip0ALKBH1ssDNABulge/Bubble DNA具有底物选择性的结构基础。并开发了一种新颖,高通量的6mA去甲基化分析方法。利用该方法并基于结构的底物发现得知Bulge/Bubble DNA等不配对DNA,而非ssDNA,是ALKBH1的优先底物 (1),这在生理学上有更为重要的意义。

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1. ALKBH1Bubble/Bulge DNA6mA去甲基化酶活性检测

最后,结合ALKBH1结构分析和突变体生化实验分析,提出了ALKBH1Bulge DNABubble DNA的结合模型 (2),为解析ALKBH1的底物识别催化反应机制和开发相关疾病的药物提供了理论依据。

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2. ALKBH1Bubble/Bulge DNA结合的模型

 

中国农业大学生物学院今年刚毕业的田利飞博士和生物物理所梁栋材组刘晏平助理研究员为该文章的共同第一作者,生物学院陈忠周教授和生物物理所梁栋材组闫小雪副研究员为文章的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金;中国科学院战略科技试点项目;以及农业生物技术国家重点实验室开放课题的资助。


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