疫苗是目前预防传染性疾病的最佳手段。绝大数疫苗主要是通过诱导高亲和力抗体的产生来发挥作用。而高亲和力抗体的产生主要依赖于生发中心（Germinal center）B细胞反应。在这一过程中，滤泡辅助性T细胞（T follicular helper; T_FH）为B细胞提供帮助，促进GC的形成，并且辅助B细胞分化成浆细胞和记忆性B细胞。因此，T_FH细胞的分化和功能一直是研究的热点之一。目前，绝大数的研究主要集中在T_FH细胞分化的转录水平调控上，而转录后的调控机制还尚不明确。

2021年2月26日，中国农业大学生物学院于舒洋课题组、中国科学院北京基因组研究所杨运桂课题组和第三军医大学叶丽林课题组在Nature Communications杂志在线发表了题为“METTL3-dependent m⁶A modification programs T follicular helper cell differentiation”的研究论文。研究人员通过多种基因工程小鼠研究m⁶A甲基转移酶METTL3在T_FH细胞分化中的作用，阐明了CD4⁺ T细胞向T_FH细胞分化过程中的关键作用和分子调控机制，为相关疾病的治疗以及高效价疫苗的开发提供了新的视角。

研究人员首先通过构建急性病毒感染模型以及蛋白免疫模型分析了METTL3在T_FH细胞的分化和功能中的作用。进一步采用骨髓嵌合体和SMARTA细胞过继转移两个模型证明了METTL3细胞内源性调控T_FH细胞的分化和效应功能。随后的研究发现METTL3调控早期T_FH细胞的增殖、分化和存活。通过高通量测序数据结合低通量验证分析，发现多个与T_FH细胞分化相关的基因上具有m⁶A修饰位点。其中，METTL3可以直接修饰T_FH细胞分化关键基因Tcf7（编码转录因子TCF-1）的3' UTR区域。并且，m⁶A修饰主要通过调控Tcf7基因的稳定性来维持TCF-1蛋白的正常水平。进一步实验表明在缺失METTL3的细胞中过表达TCF-1可以回补T_FH细胞分化的缺陷。该研究从RNA表观遗传修饰的角度出发，揭示了METTL3-m⁶A-TCF-1调控轴在T_FH细胞分化过程中发挥重要作用。

中国农业大学生物学院姚英鹏博士、中国科学院北京基因组所副研究员杨莹博士、中国农业大学生物学院在读博士生郭文慧和第三军医大学副教授许立凡博士为该论文的共同第一作者；中国农业大学于舒洋教授、中国科学院北京基因组所杨运桂研究员和第三军医大学叶丽林教授为该论文的共同通讯作者。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21594-6