由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 引起的新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 大流行导致了一场严重的全球公共卫生危机。截止2021年8月份，全球共有213个国家和地区存在确诊，累计确诊患者超过2亿例，死亡人数超400万例。而对COVID-19临床救治和药物、疫苗研发、检测技术创新、病毒溯源、生物安全等方面研究都绕不开动物模型，特别是在疫苗的研制过程中需要在大量的动物模型中进行疫苗的有效性、免疫原性、安全性等一系列复杂的测试工作。

2021年8月17日，我院吴森/杜旭光课题组在Cell Discovery杂志上在线发表了题为“Establishment of a humanized swine model for COVID-19”的研究论文，报道了通过基因编辑和体细胞克隆技术，用人ACE2基因完全置换猪内源ACE2基因，得到了新冠病毒受体（hACE2）人源化的猪模型。

猪由于在器官大小、生理结构、代谢等各方面接近于人类，因此被广泛的应用于人类疾病模型制备、人类异种器官移植等领域。在患有代谢综合征的猪鼻内接种呼吸道冠状病毒，会出现急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭、弥漫性肺泡损伤以及血液炎症反应和肺纤维化等症状，类似于患有严重COVID-19的代谢综合征患者。因此，在这些优势的基础之上，人源化hACE2转基因猪动物模型可加速COVID-19高危人群基础疾病机制、生物标志物和治疗方法的研究。在本研究中，吴森教授领衔的联合攻关团队通过位点特异性敲入人血管紧张素转换酶2 (hACE2) 取代猪的ACE2，建立了新冠肺炎猪模型。hACE2蛋白在猪内源性ACE2启动子的调控下，在几乎在所有组织中都有高表达（脑组织除外）。此外，hACE2人源化猪模型的肺和肾中分离出来的原代上皮细胞对SARS-CoV-2感染高度敏感，并表现出明显的细胞病变效应和对病毒N蛋白的高免疫荧光信号。

考虑到当前变种新冠病毒全球流行向更大范围展开，极有可能长期存在，猪等大动物模型的开发有可能显著促进和加速SARS-CoV-2/COVID-19研究。该模型可用于研究COVID-19重症患者的基本疾病机制、治疗候选药物的疗效和安全性提供支持，特别是对于新冠肺炎并发症和后遗症研究更具优势。我们预测hACE2人源化猪模型的构建将在新冠病毒疫情防治领域发挥独特的优势，在新药研发和疫苗制备等方面有所突破。

吴森教授为本文的通讯作者，杜旭光副教授为第一作者。中国科学院毕玉海研究员和余大为博士为共同通讯作者，我校生物学院郭紫航博士，以及中国科学院范文辉博士、海棠博士为本文并列第一作者。本研究得到了三亚崖州湾科技城管理局科研重大项目、国家自然科学基金、北京市“双一流”经费科研项目等经费支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-021-00313-x