CD8⁺ T细胞（细胞毒性T细胞）在抗原刺激下分化形成效应CD8⁺ T细胞和记忆CD8⁺ T细胞，清除外来病原对机体的保护，在肿瘤免疫和适应性免疫应答中发挥重要功能。因此，深入解析CD8⁺ T细胞应答的调控机制具有重要意义。目前，大部分研究主要集中于转录层级调控，对于转录后调控层级的研究机制尚不明确。

　　2023年11月16日，我院于舒洋、杜旭光和遵义医科大学徐靖宇团队合作在Science Bulletin 杂志上发表了题为“Mettl3-dependent m⁶A modification is essential for effector differentiation and memory formation of CD8⁺ T cells”的研究论文，该论文通过研究m⁶A甲基转移酶Mettl3在CD8+ T细胞应答中的重要作用，揭示了Mettl3依赖于m⁶A修饰调控CD8⁺ T细胞效应分化和记忆形成，为CD8⁺ T细胞的分化应答的转录后调控提供了新的数据支撑。

　　研究人员分析发现m⁶A修饰相关蛋白在初始CD8⁺ T细胞、效应CD8⁺ T细胞和记忆CD8⁺ T细胞等三个不同阶段呈现动态变化，这提示了m⁶A修饰可能作为重要的转录后调控层级在T细胞分化应答过程中发挥着阶段特异性的调控功能。通过构建和分析多种基因修饰小鼠的急性感染模型，发现Mettl3缺失小鼠中CD8⁺ T细胞早期增殖和克隆扩增能力减弱，凋亡增加，效应分化异常，记忆形成和二次应答能力均有明显缺陷。通过RNA-Seq以及m⁶A-miCLIP-Seq进行高通量的效应基因挖掘，发现Mettl3缺失导致细胞周期以及分化相关调控因子表达异常。

　　有趣的是，研究人员还发现Mettl3直接结合效应分化关键基因Tbx21并维持其mRNA稳定性，进而影响其蛋白T-bet的表达，调控CD8⁺ T细胞的效应分化。同时，过表达T-bet能够回补Mettl3缺失导致的效应分化缺陷，但不能完全回补Mettl3缺失导致的CD8⁺ T细胞克隆扩增缺陷，这也反映出Mettl3对CD8⁺ T细胞调控的多层级和复杂性。综上所述，该研究揭示了Mettl3依赖于m⁶A甲基化方式调控效应基因的表达从而影响急性感染条件下CD8⁺ T细胞的分化应答。揭示了Mettl3-m⁶A-T-bet轴在转录后层级调控CD8⁺ T细胞效应分化和记忆形成中的关键作用，为深入理解CD8⁺ T细胞应答过程中的调控层级和重要分子机制提供了新的切入点。

　　我校郭文慧博士、王昭博士、博士研究生张雅娇以及武汉大学李亚书博士为该论文的共同第一作者；于舒洋教授、徐靖宇教授以及杜旭光副教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发项目、畜禽生物育种全国重点实验室人才项目以及拼多多-中国农业大学研究基金资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927323007971