2023年12月4日，我院魏育蕾教授与美国得克萨斯州西南医学中心吴军教授、省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室/昆明理工大学灵长类转化医学研究院谭韬教授合作在CELL杂志发表题为“Dissecting embryonic and extra-embryonic lineage crosstalk with stem cell co-culture”的文章。该研究建立了一种可以在同一种培养体系，培养小鼠和食蟹猴囊胚来源的胚胎干细胞、胎胚干细胞及卵黄囊干细胞的培养体系，阐明了囊胚时期胚胎组织和胚外组织之间的相互作用及其调控机制，为胚胎和胚胎外组织之间互作机制解析提供了新的范式。

哺乳动物中，生命是由单细胞受精卵发育而来。受精卵卵裂形成桑葚胚，桑葚胚细胞极化进一步发育形成具有不同谱系细胞类型的囊胚。囊胚对应的细胞谱系分别是：囊胚腔内由上胚层（Epiblast）和原始内胚层（Primitive endoderm）组成的内细胞团（Inner cell mass），未来发育成胎儿以及羊膜；囊胚外层致密的扁平细胞，称为滋养层（Trophectoderm），胚胎后期将发育成胎盘等组织；因此上胚层被称为胚内细胞，原始内胚层和滋养层被称为胚外细胞。胚内和胚外组织之间相互作用及其精确调控在维持干细胞自我更新及胚胎发育过程中起着重要作用，胚内和胚外组织之间互作异常与流产、妊娠失败及发育源性疾病等密切相关。为了防治发育相关疾病发生，并最终攻克疾病，需要人们对这一阶段的生物学事件进行深入研究。

但由于囊胚特别是灵长类囊胚难以获得及研究手段有限，对于囊胚时期各谱系干细胞自我更新及其互作机制知之甚少，建立囊胚时期三谱系干细胞系并建立细胞胚胎发育体外模型是研究这一难题的有效手段之一。研究团队首先采用激活FGF、TGF-β和WNT信号通路的方法成功从小鼠与食蟹猴囊胚中建立胚胎和胚外干细胞系 （命名为FTW-ESCs，FTW-XEN和FTW-TSCs），并从嵌合能力和转录组特征等多方面对小鼠与食蟹猴胚内、胚外干细胞系进行全面系统的研究。基于这一培养体系的建立，研究团队得以借助共培养的方法，探索早期胚胎发育中胚胎与胚外细胞如何互作这一基础科学难题。团队分别将小鼠和食蟹猴肧内和胚外干细胞进行共培养，发现经过共培养后，肧内干细胞（胎儿）的增殖速度显著降低，表明胚外干细胞对肧内细胞的生长增殖有抑制作用，并且在啮齿类（鼠）和灵长类（食蟹猴）之间具有物种保守性的。这一作用不仅体现在2D培养的细胞与细胞之间，还存在于早期胚胎发育原肠胚形成的过程中。这表明，在生命发生的初期，胎盘、羊膜等初始细胞对于胚胎本身的发育是有有控制的。通过深入分析，团队揭示了羊膜祖细胞通过细胞外基质（如层粘连蛋白和胶原蛋白等）调控胚胎细胞的增殖。

此外，灵长类胚外内胚层细胞的自我更新机制研究相对处于空白。该研究通过一种培养条件获得三个物种（小鼠，食蟹猴，人）的细胞系，从而对啮齿类和灵长类胚外内胚层细胞做跨物种比较分析。通过物种间分析，发现不同物种间该细胞有物种保守的功能调控关键基因，这些基因在对不同物种中胚外内胚层细胞的多能性维持中起重要作用。

该研究成功在同一培养条件下获得小鼠与灵长类食蟹猴胚胎干细胞和胚外干细胞系，研究中开发的干细胞共培养条件不仅有助于建立更接近体内胚胎的干细胞胚胎模型，也为未来探索相关疾病的致病机制提供了全新平台。小鼠、食蟹猴等动物肧内、胚外干细胞系的建立为大动物干细胞的建立和研究提供了先行基础，未来可在农业领域发挥重要作用。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01225-4