iNKT细胞（invariant natural killer T cell）是一种参与并桥连适应性免疫和先天性免疫的特殊T细胞亚群，通过快速响应刺激和细胞因子分泌，在机体的免疫应答过程中扮演着重要的角色，并在肿瘤治疗和临床诊断等领域具有优秀的应用前景。而随着生物技术水平的进步，RNA转录后层级调控在生物过程中的重要作用被广泛发现。其中，m⁶A甲基转移酶Mettl3作为被广泛关注的转录后水平调控因子，在初始T细胞激活和B细胞发育等免疫过程中发挥了重要作用。

2023年6月1日，我院于舒洋、清华大学徐萌、我院杜旭光团队合作在Cell Reports杂志上发表题为“Mettl3-m⁶A-Creb1 forms an intrinsic regulatory axis in maintaining iNKT cell pool and functional differentiation”的研究论文，揭示了Mettl3通过m⁶A依赖的方式调控Creb1的表达在iNKT细胞发育及功能分化过程中的关键调控机制。

研究者发现T细胞中特异性删除Mettl3的CD4-Cre:Mettl3^fl/fl （Mettl3-KO）小鼠胸腺中的iNKT细胞数量减少，发育被阻滞，细胞增殖水平出现显著下调；同时造成了iNKT细胞功能分化出现异常，向iNKT1细胞的分化受到抑制。刺激后，Mettl3缺失的iNKT细胞的IFNg、IL-4和Perforin分泌能力下调，并造成小鼠的抗肿瘤能力缺失。为了对iNKT细胞中Mettl3介导的m⁶A修饰调控网络进行深入探索，本研究中开发了用于微量细胞m⁶A测序的m⁶A-LACE-seq，并利用该数据对Mettl3调控iNKT细胞发育和功能的具体分子机制进行了后续实验。进一步的揭示了Mettl3通过m⁶A修饰在转录后水平对Creb1和Myc等重要转录因子的mRNA稳定性进行调控，从而影响iNKT细胞的发育分化和增殖。有趣的是，研究人员发现T细胞中特异性删除Creb1的CD4-Cre:Creb1^fl/fl （Creb1-KO）小鼠的iNKT细胞出现了与Mettl3-KO小鼠相似的表型，进一步研究发现过表达Creb1的有效回补了Mettl3缺失造成的iNKT细胞缺陷，说明Mettl3-m⁶A-Creb1轴在iNKT细胞的发育与功能调控上发挥着重要作用。

我院游孟昊博士、刘晶晶博士、纪策博士和北京基因组所李杰博士为该论文的共同第一作者，我院于舒洋教授、杜旭光副教授和清华大学徐萌教授为该论文的通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金，国家重点研发计划，中国科学院基础前沿科学研究计划，中国高校科学基金项目的资助。

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37267102/