THERANOSTICS|夏国良/王超课题组揭示了PRC1调控小鼠早期生长卵泡颗粒细胞增殖的分子机制 | |||||||
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早发性卵巢功能不全 (POI) 是女性常见的卵巢功能缺陷性疾病, 其临床特征为女性在40岁前闭经并伴随血液中低雌激素及高促性腺激素水平等症状。POI致病因素复杂, 主要分为非遗传因素和遗传因素, 且因个体差异而表现为高度异质性。其中, 包括基因突变以及染色体结构、数目异常在内的遗传性致病因素发病率高达10.8% [1]。鉴于大多数患者就诊时缺乏关联基因缺陷诊断, 且相关候选基因众多, POI的临床诊治难度较大。近年来, 随着高通量测序技术的迅速发展, 临床上对POI患者开展全基因组测序以发掘潜在致病基因突变成为了可能。目前, 部分强关联基因突变的病理机制已得到了初步阐释 [2], 从而为系统性勾勒POI致病基因图谱和临床诊疗提供了理论依据。 近日, 我院夏国良/王超课题组在Theranostics杂志上在线发表了题为“Polycomb repressive complex 1 modulates granulosa cell proliferation in early folliculogenesis to support female reproduction”的论文, 报道了多梳蛋白复合体PRC1调控小鼠早期生长卵泡中颗粒细胞增殖进而影响雌性生殖力的分子机制。 该研究首次在家族性POI患者中发现了PRC1复合体关键结构亚基—MEL18基因的缺失突变。然而, 初步结果发现特异性敲除小鼠卵巢颗粒细胞中的Mel18后, 小鼠在八月龄之前生殖力仍保持正常。为深入揭示其致病机制, 作者在颗粒细胞特异性缺失MEL18的基础上进一步敲除了PRC1复合体中Mel18的同源基因Bmi1, 所得的双基因敲除小鼠记作dcKO。结果发现, dcKO小鼠在两月龄时已出现性激素水平异常、生殖储备减少、生殖力完全丧失等与POI患者临床指征相似的表型。经细致观察发现, dcKO小鼠卵巢中存在大量结构异常的初级卵泡 (abPFs), 即这类卵泡内卵母细胞可生长至与正常次级卵泡内卵母细胞相似的直径, 但其颗粒细胞增殖受阻,卵母细胞周围仅有一层立方颗粒细胞包裹。在abPFs颗粒细胞中, PRC1转录抑制性 (单泛素化) 表观修饰—H2AK119ub1水平显著降低, 说明共同缺失BMI1/MEL18导致PRC1复合体催化功能受损,推测与颗粒细胞增殖等相关基因的转录水平也随之异常。作者随即利用激光原位显微切割技术,结合RNA-seq、ChIP-seq以及ChIP-qPCR等对颗粒细胞中的基因表达进行了深入分析。结果显示, dcKO小鼠初级卵泡向次级卵泡发育过程中, 其颗粒细胞中H2AK119ub1水平的异常促使细胞周期抑制分子p21、p27等的表达或活性水平上升,引起细胞周期阻滞和颗粒细胞增殖受损,并最终导致卵泡发育停滞于abPFs阶段。作者进一步利用透射电子显微镜观察等手段发现, 共同缺失BMI1/MEL18损坏了颗粒细胞与卵母细胞之间双向信息、物质交流所依赖的物理结构,且旁分泌信号通路异常。该研究从临床发现为起点, 通过动物模型所开展的系统性研究为阐明POI相关致病基因的病理机制提供了参考, 也为解释生理条件下表观修饰机制参与调节卵泡发育和维持雌性生育力提供了理论支撑。 我院高萌博士与贵州医科大学张拓副教授为该文共同第一作者。我院夏国良教授与王超教授为共同通讯作者。相关工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金以及北京市自然科学基金等资助。 参考文献: [1] Rudnicka, E., Kruszewska, J., Klicka, K., Kowalczyk, J., Grymowicz, M., Skorska, J., Pieta, W., and Smolarczyk, R. (2018). Premature ovarian insufficiency - aetiopathology, epidemiology, and diagnostic evaluation. Prz. Menopauzalny 17, 105-108. [2] Ke, H., Tang, S., Guo, T., Hou, D., Jiao, X., Li, S., Luo, W., Xu, B., Zhao, S., Li, G., et al. (2023). Landscape of pathogenic mutations in premature ovarian insufficiency. Nat. Med. 29, 483-492.
原文链接:https://www.thno.org/v14p1371.htm |
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