我院动物及医学方向近期在 Cell、Nature Communications、Autophagy、Proceedings of the National Academy of Sciences、Cell Reports、Science Bulletin、Elife、Molecular & Cellular Proteomics、Cell Discovery、Molecular Therapy-Nucleic Acids、Cellular and Molecular Life Sciences、Fertility and Sterility、Organic Letters、FASEB Journal、Endocrinology 等国际主流学术期刊上发表19篇高水平论文。
干细胞及基因编辑领域：魏育蕾课题组利用激活 FGF、TGF-β 和WNT 通路的统一培养条件，成功地从小鼠和食蟹猴囊胚中衍生出胚胎干细胞、胚外内胚层干细胞和滋养层干细胞。这种方法有利于胚胎和胚胎外干细胞的共培养，揭示了胚胎外内胚层细胞对多能细胞的部分生长抑制作用是通过细胞外基质信号传导实现的。此外，跨物种分析发现了共同和独特的调节 FTW-XENs 的转录因子和通路。胚胎和胚胎外干细胞共培养策略为开发更可靠的胚胎模型和设计更有发育针对性的分化方案提供了有前景的途径 (Wei, et al., 2023, Cell)。韩建永课题组发现猪原肠形成前的外胚层干细胞 (pgEpiSCs) 衍生的骨骼肌祖细胞和骨骼肌纤维具有典型的肌肉细胞特征，并在肌源性分化过程中表现出骨骼肌转录特征。研究通过筛选非动物来源的植物性可食用支架，然后生成 pgEpiSCs 来源的人造肉，建立了一个用于塑造培养组织的三维分化系统，为人造肉的开发提供了一种技术途径 (Zhu, et al., 2023, Nature Communications)。韩建永课题组还利用 5- FAM-马来酰亚胺从真菌中筛选了具有二烯/亲二烯双功能的反应性亲核异构体。采用 UHPLC-MS /MS 结合 FBMN 分析方法成功地从野生格尔菌 F01315 中鉴定了一组不同的二聚体天然产物，其中 4 个复杂的 4'5-环支架均来源于单体环氧喹啉，具有功能多样性 (Li, et al., 2023, Organic Letters)。杜旭光/吴森课题组构建了一种无外源基因整合的蝙蝠 iPS 细胞，这些蝙蝠 iPS 细胞在小鼠、猪和鸡三种模式动物中均表现出较好的体内嵌合能力。无外源基因整合的蝙蝠 iPS 细胞质量更高，不具有谱系分化偏好，避免了嵌合后代的肿瘤形成和死亡的风险，且为制备蝙蝠类器官提供了高质量的原材料。该细胞系的建立将为以蝙蝠作为实验材料的长寿、抗病毒防御和回声定位等机制研究提供优质的细胞资源 (Qin, et al., 2023, Cell Discovery)。杜旭光课题组发现三个 MDM2 小分子拮抗剂：RITA、Nutlin3和CTX1，它们可以激活p53 通路，导致DNA 损伤时明显的G2/M 细胞周期阻滞，并将CRISPR-Cas9介导的同源重组修复效率提高 1.43 到4.28 倍。该研为促进CRISPR/ Cas9 介导的绵羊原代细胞精确基因组编辑提供了一种简单有效的策略 (Li, et al., 2023, Molecular Therapy-Nucleic Acids)。张然课题组发现 ISDra2-TnpB 作为一种高效的工具在体外和体内实现位点特异性修饰的显著潜力。构建了一个新的截短的超迷你 ISDra2-TnpB (< 400 aa)，该基因在哺乳动物细胞和小鼠中也表现出高效的基因组编辑能力。研究开发的紧凑型非 Cas 核酸酶 TnpB 和截短的迷你 ISDra2-TnpB 提供了一种可用于各种基因组编辑应用的多功能工具 (Wang, et al., 2024, Cell Discovery)。
生殖、代谢及发育领域：刘佳利课题组先后揭示了富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子 SRSF1 调节配子发生与性腺发育的功能和分子机制：1) SRSF1与TRA2B 和 U2AF2 相互作用调控 Dmc1, Sycp1, Sun1 和 Majin 的可变剪接来确保小鼠生殖细胞减数分裂前期I进程中同源配对和联会的顺利进行，从而在转录后调控中发挥重要作用，为阐明雄性减数分裂转录后调控的分子网络提供了理论依据 (Sun, et al., 2023, Science Bulletin)；2) SRSF1 通过直接结合Tial1/Tiar 调控其可变剪接从而影响精原细胞的归巢和存活 (Sun, et al., 2024, eLife)。3) 颗粒细胞中的SRSF1 通过调控DNA 修复相关基因的可变剪接来控制卵泡发育，从而影响雌性生殖 (Yao, et al., 2023, Cellular and Molecular Life Sciences)。刘佳利课题组还发现了胰岛β细胞中特异性缺失乳腺癌扩增序列 2(Bcas2) 不影响胰腺重量、胰岛素敏感性、β细胞质量和胰岛大小，但 Syt7 和Tcf7l2 pre-mRNA 发生异常剪接，导致小鼠葡萄糖刺激胰岛素水平和胰岛素分泌颗粒数量下降，最终出现葡萄糖耐受不良 (Chen, et al., 2023, Endocrinology)。刘佳利课题组还发现 BCAS2 通过与 CDC5L 和 PRP19 互作发挥剪接功能，调控 Dazl 和 Diaph2 的可变剪接从而维持原始卵泡的数量和维持卵泡发育。使用 Stra8-GFPCre 小鼠在粗线期敲除卵母细胞中 Bcas2 导致卵母细胞减数分裂异常，DNA 损伤在初级卵泡卵母细胞中无法修复，部分卵母细胞无法到达双线期，卵泡发育受阻，原始卵泡数量减少，最终导致雌性小鼠不育 (Yao, et al., 2024, The FASEB Journal)。刘佳利课题组还发现睾丸特异性表达的膜蛋白 TMEM225 通过调节附睾精子中与线粒体功能、糖酵解和精子鞭毛形态相关的蛋白质表达来控制精子成熟过程。缺失 TMEM225 导致精子在附睾成熟过程中表现出活力降低和尾部异常发夹结构，蛋白质组学分析附睾尾精子发现，缺失 TMEM225 的精子中与线粒体功能、糖酵解途径和精子鞭毛形态相关的蛋白水平异常，从而表现出高活性氧水平、运动能力降低和鞭毛折叠，导致典型的弱精子症 (Lv, et al., 2024, Molecular and Cellular Proteomics)。王超/夏国良课题组揭示了赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1) 通过其 H3K4me2 去甲基化活性在次级卵泡向有腔卵泡的形成过程中发挥重要功能。一方面，LSD1 的缺失导致 WT1 在蛋白和mRNA 水平的积累，WT1 抑制颗粒细胞中促卵泡激素 (FSH) 受体的表达，从而降低了次级卵泡对FSH 刺激的响应。另一方面，LSD1的缺失通过上调ATG16L2 导致颗粒细胞自噬水平被抑制 (Zhu, et al., 2024, Science Bulletin)。王超课题组还发现在肥胖小鼠中原始卵泡的损耗增加，铁死亡信号通路相关蛋白如铁蛋白、ACLS4 和SLC7A11 在肥胖小鼠原始卵泡向初级卵泡转变阶段显著升高，揭示了铁死亡是肥胖小鼠未成熟卵泡激活的关键途径，并参与调节小鼠原始卵泡向初级卵泡转变过程的生理调节 (Zhou, et al., 2023, Fertility and Sterility)。孟庆勇课题组研究发现在骨骼肌修复损伤过程中，成纤维成脂肪细胞 (FAP) 和骨骼肌干细胞 (MuSC) 之间通过不同的外泌体 miRNA 进行相互通讯。在骨骼肌损伤前期，FAPs 分泌富含 miR-127-3p 的 miRNA 外泌体促进骨骼肌干细胞的激活和分化。在骨骼肌修复后期，新生的肌肉细胞分泌富含 miR-206-3p 和 miR-27a/b-3p 的外泌体，抑制成纤维成脂肪细胞的分化。该研究为促进骨骼肌的损伤修复和抑制肌间脂肪的过度累积提供了重要理论基础 (Yu, et al., 2024, Proceedings of the National Academy of Sciences)。张华课题组利用激光捕获显微切割技术分离子宫内腔上皮 (Le) 进行转录组分析，发现与假孕小鼠相比，孕鼠 Le 中与子宫容纳状态建立相关的基因上调。此外，该研究发现囊胚诱导了溶酶体数量和酸化的增加，与子宫Le 中增强的溶酶体水解酶活性一致。进一步的探索揭示了囊胚来源的 IGF2 参与到上皮STAT3 的活化中，诱导了溶酶体水解酶的表达，而抑制溶酶体功能会干扰子宫内膜容受性标志基因的表达和胚胎植入。最后，基于上皮和分离的溶酶体的蛋白质组学数据，揭示了CLDN1和MUC1这两种已知的成功植入时下调的分子被上皮溶酶体降解。简而言之，该研究表明囊胚通过激活溶酶体诱导正常上皮分化，从而促进子宫上皮分化，以便胚胎着床 (Wang, et al., 2024, Autophagy)。侯云鹏课题组发现胰脂酶相关蛋白2 (Pnliprp2) 在小鼠睾丸的管周肌样细胞中特异表达，缺失该蛋白会破坏未分化精原细胞的稳态，严重损害精子细胞的发育和功能。单细胞 RNA-seq 和代谢组学数据的综合分析表明，Pnliprp2 敲除小鼠的管周样肌细胞中甘油代谢发生了改变，敲除小鼠精子中脂质代谢显著失调。研究揭示了管周肌样细胞脂质代谢在雄性生殖中的关键作用，为剖析代谢对细胞命运决定的调控和哺乳动物管周肌样细胞的功能提供了新见解 (Tao, et al., 2023, Cellular and Molecular Life Sciences)。
免疫学领域：于舒洋/徐靖宇/杜旭光课题组揭示了Mettl3 以m6A 依赖的方式调节多个靶基因的作用，并强调了m6A 修饰在CD8+ T 细胞效应分化和记忆形成中的重要功能。该研究发现 CD8+ T 细胞中Mettl3 的条件性缺失以m6A 依赖的方式损害效应扩增和终末分化，从而影响CD8+ T 细胞的记忆形成和二次反应。进一步研究发现 Mettl3 直接结合效应分化关键基因 Tbx21 并维持其 mRNA 稳定性，进而影响其蛋白 T-bet 的表达，调控 CD8+ T 细胞的效应分化 (Guo, et al., 2024, Science Bulletin)。于舒洋/杜旭光课题组还发现T细胞中特异性删除 Mettl3 的 CD4-Cre:Mettl3fl/fl小鼠胸腺中的 iNKT 细胞数量减少，细胞增殖水平出现显著下调；同时造成了iNKT 细胞功能分化出现异常。机制研究结果表明，Mettl3 通过 m6A 修饰在转录后水平对 Creb1 和 Myc 等重要转录因子的 mRNA 稳定性进行调控，从而影响 iNKT 细胞的发育分化和增殖，而过表达 Creb 有效回补了 Mettl3 缺失造成的 iNKT 细胞缺陷，研究结果揭示了Mettl3-m6A-Creb1 轴在转录后层级调控iNKT 细胞的发育与功能中的关键作用 (You, et al., 2023, Cell Reports)。
代表性论文：
1. Chen, X., Xie, X., Li, J., Sun, L., Lv, Z., Yao, X., Li, L., Jin, H., Cui, S., and Liu, J. (2023). BCAS2 Participates in Insulin Synthesis and Secretion via mRNA Alternative Splicing in Mice. Endocrinology 165. 10.1210/endocr/bqad152.
2. Guo, W., Wang, Z., Zhang, Y., Li, Y., Du, Q., Zhang, T., Hu, J., Yao, Y., Zhang, J., Xu, Y., et al. (2024). Mettl3-dependent m(6)A modification is essential for effector differentiation and memory formation of CD8(+) T cells. Sci Bull (Beijing) 69, 82-96. 10.1016/j.scib.2023.11.029.
3. Li, L., Wang, Y., Chen, N., Li, X., Li, H., Jin, L., Ou, Y., Kong, X.J., Cao, S., Xu, Q., et al. (2023). Exploring Diversity through Dimerization in Natural Products by a Rational Tandem Mass-Based Molecular Network Strategy. Org Lett 25, 4016-4021. 10.1021/acs.orglett.3c01038.
4. Li, Y., Lian, D., Wang, J., Zhao, Y., Li, Y., Liu, G., Wu, S., Deng, S., Du, X., and Lian, Z. (2023). MDM2 antagonists promote CRISPR/Cas9-mediated precise genome editing in sheep primary cells. Mol Ther Nucleic Acids 31, 309-323. 10.1016/j.omtn.2022.12.020.
5. Lv, Z., Sun, L., Xie, X., Yao, X., Tian, S., Wang, C., Wang, F., and Liu, J. (2024). TMEM225 Is Essential for Sperm Maturation and Male Fertility by Modifying Protein Distribution of Sperm in Mice. Mol Cell Proteomics 23, 100720. 10.1016/j.mcpro.2024.100720.
6. Qin, Y., Li, C., Gao, X., Wu, Y., Guo, Z., Gao, F., Yu, D., Wu, S., and Du, X. (2023). Derivation of transgene-free bat induced pluripotent stem cells amenable to chimera formation in mice, pigs, and chicks. Cell Discov 9, 91. 10.1038/s41421-023-00587-3.
7. Sun, L., Chen, J., Ye, R., Lv, Z., Chen, X., Xie, X., Li, Y., Wang, C., Lv, P., Yan, L., et al. (2023). SRSF1 is crucial for male meiosis through alternative splicing during homologous pairing and synapsis in mice. Sci Bull (Beijing) 68, 1100-1104. 10.1016/j.scib.2023.04.030.
8. Sun, L., Lv, Z., Chen, X., Ye, R., Tian, S., Wang, C., Xie, X., Yan, L., Yao, X., Shao, Y., et al. (2024). Splicing factor SRSF1 is essential for homing of precursor spermatogonial stem cells in mice. Elife 12. 10.7554/eLife.89316.
9. Tao, H.P., Lu, T.F., Li, S., Jia, G.X., Zhang, X.N., Yang, Q.E., and Hou, Y.P. (2023). Pancreatic lipase-related protein 2 is selectively expressed by peritubular myoid cells in the murine testis and sustains long-term spermatogenesis. Cell Mol Life Sci 80, 217. 10.1007/s00018-023-04872-y.
10. Wang, M., Sun, Z., Liu, Y., Yin, P., Liang, C., Tan, L., Wei, L., Wang, Y., Yu, H., Zhu, Y., et al. (2024). Hypercompact TnpB and truncated TnpB systems enable efficient genome editing in vitro and in vivo. Cell Discov 10, 31. 10.1038/s41421-023-00645-w.
11. Wang, P., Du, S., Guo, C., Ni, Z., Huang, Z., Deng, N., Bao, H., Deng, W., Lu, J., Kong, S., et al. (2024). The presence of blastocyst within the uteri facilitates lumenal epithelium transformation for implantation via upregulating lysosome proteostasis activity. Autophagy 20, 58-75. 10.1080/15548627.2023.2247747.
12. Wei, Y., Zhang, E., Yu, L., Ci, B., Sakurai, M., Guo, L., Zhang, X., Lin, S., Takii, S., Liu, L., et al. (2023). Dissecting embryonic and extraembryonic lineage crosstalk with stem cell co-culture. Cell 186, 5859-5875.e5824. 10.1016/j.cell.2023.11.008.
13. Yao, X., Wang, C., Yu, W., Sun, L., Lv, Z., Xie, X., Tian, S., Yan, L., Zhang, H., and Liu, J. (2023). SRSF1 is essential for primary follicle development by regulating granulosa cell survival via mRNA alternative splicing. Cell Mol Life Sci 80, 343. 10.1007/s00018-023-04979-2.
14. Yao, X., Wang, C., Yu, W., Sun, L., Lv, Z., Xie, X., Tian, S., Yan, L., Li, L., and Liu, J. (2024). BCAS2 regulates oocyte meiotic prophase I by participating in mRNA alternative splicing. Faseb j 38, e23361. 10.1096/fj.202301234RR.
15. You, M., Liu, J., Li, J., Ji, C., Ni, H., Guo, W., Zhang, J., Jia, W., Wang, Z., Zhang, Y., et al. (2023). Mettl3-m(6)A-Creb1 forms an intrinsic regulatory axis in maintaining iNKT cell pool and functional differentiation. Cell Rep 42, 112584. 10.1016/j.celrep.2023.112584.
16. Yu, Y., Su, Y., Wang, G., Lan, M., Liu, J., Garcia Martin, R., Brandao, B.B., Lino, M., Li, L., Liu, C., et al. (2024). Reciprocal communication between FAPs and muscle cells via distinct extracellular vesicle miRNAs in muscle regeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 121, e2316544121. 10.1073/pnas.2316544121.
17. Zhou, J., Lin, L., Liu, L., Wang, J., Xia, G., and Wang, C. (2023). The transcriptome reveals the molecular regulatory network of primordial follicle depletion in obese mice. Fertil Steril 120, 899-910. 10.1016/j.fertnstert.2023.05.165.
18. Zhu, G., Gao, D., Li, L., Yao, Y., Wang, Y., Zhi, M., Zhang, J., Chen, X., Zhu, Q., Gao, J., et al. (2023). Generation of three-dimensional meat-like tissue from stable pig epiblast stem cells. Nat Commun 14, 8163. 10.1038/s41467-023-44001-8.
19. Zhu, Z., He, M., Zhang, T., Zhao, T., Qin, S., Gao, M., Wang, W., Zheng, W., Chen, Z., Liu, L., et al. (2024). LSD1 promotes the FSH responsive follicle formation by regulating autophagy and repressing Wt1 in the granulosa cells. Sci Bull (Beijing). 10.1016/j.scib.2024.01.015.
撰稿：刘佳利
校 对：张 华
审阅：楼慧强
