处于特定微环境 (niche) 中的毛囊干细胞 (Hair follicle stem cells, HFSCs), 具有自我更新和分化形成毛发的能力。为了维持毛囊 (Hair follicle, HF) 自身稳态和毛囊生长, 毛囊干细胞必须平衡两种命运决定: 自我更新维持稳态, 还是分化进行毛囊生长。在毛囊生长过程中, 毛囊干细胞和其分化产生的后代毛基质细胞 (matrix cells) 在响应了时间和空间上的一系列信号之后, 会发生不同的命运变化, 启动相应的谱系进程 (lineage progression)。毛囊干细胞的这种谱系进程对于毛囊生长和发育是必不可少的。可是, 目前对于调控毛囊干细胞谱系进程的信号分子还没完全阐明。因此, 探究时空上 (spatiotemporal) 可能参与毛囊干细胞谱系进程的潜在信号分子以及揭示其作用机制, 对于深入认识毛囊干细胞谱系进程和毛囊生长的基本规律是至关重要的。

       2019年11月19日, 中国农业大学生物学院孟庆勇课题组在Cell Reports杂志上在线发表了题为miR-29a/b1 inhibits hair follicle stem cell lineage progression by spatiotemporally suppressing WNT and BMP signaling的研究论文。本研究首次发现miR-29a/b1是参与毛囊干细胞谱系进程的抑制因子, 它通过时空上直接靶向于Ccna2, Ctnnb1, Lrp6和Bmpr1a来抑制毛囊干细胞和毛基质细胞的增殖和分化, 进而抑制毛囊生长, 导致脱毛。miR-29a/b1的这四个靶基因在功能上是协调发挥作用的, 这样保证了miR-29a/b1抑制毛囊干细胞谱系进程的高精准性, 为后续研制动物脱毛模型和治疗脱毛提供潜在的靶点。

       本研究首先从之前报道的microarray结果中发现miR-29a在毛囊周期的生长期表达量比较低, 退化期升高, 静止期达到最高, 而且在静止期向生长期转变过程中是下调最为明显的一个miRNA, 这暗示miR-29a可能是毛囊干细胞谱系进程的抑制因子。鉴于至今没有miR-29在毛囊上的研究, 孟庆勇课题组利用皮肤特异的miR-29a/b1过表达和全身敲除小鼠, 系统地阐述了miR-29a/b1在毛囊干细胞谱系进程中的功能及具体的分子调控机制。

       首先, 本研究利用过表达和敲除小鼠, 发现在毛囊快速生长时期miR-29a/b1会显著缩短毛囊生长(图1B); 在静止期miR-29a/b1会显著抑制毛囊生长 (图1A)。无论是缩短毛囊生长还是抑制毛囊生长, miR-29a/b1最终都会导致毛囊结构短小。

       其次, 本研究发现miR-29a/b1在毛囊快速生长时期显著缩短毛囊生长的原因是因为抑制了毛基质细胞的增殖以及随后的终末分化。接着, 通过对毛囊干细胞的实验, 本研究发现miR-29a/b1在静止期显著抑制毛囊生长的原因是因为抑制了毛囊干细胞的增殖和分化。

       最后, 通过对皮肤组织以及毛囊干细胞的RNA-seq以及相应靶基因Lrp6和Bmpr1a的皮肤特异小鼠发现miR-29a/b1是通过抑制WNT和BMP来抑制毛囊干细胞谱系进程的。

       总之, 本研究首次揭示了miR-29a/b1通过时间 (静止期和生长期) 和空间 (毛囊干细胞和毛基质细胞) 上靶向Ccna2, Ctnnb1, Lrp6和Bmpr1a来抑制毛囊干细胞和毛基质细胞的增殖和分化, 进而抑制毛囊干细胞谱系进程, 导致毛囊结构短小。本研究的结果为揭示毛囊干细胞谱系进程的分子机制, 后续预防和治疗毛囊生长和发育以及相关疾病具有重要的理论意义和临床应用价值。

       中国农业大学生物学院葛梦旭博士为本研究的第一作者, 孟庆勇和于政权为本文的共同通讯作者。

       原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(19)31376-2.pdf