NK细胞是先天性免疫系统的重要组成部分，无需特异性抗原识别便可以直接杀伤非自身细胞，其具有杀伤受感染细胞、靶向肿瘤细胞和清除病毒等功能。因此，深入探索NK细胞的发育调控将更加全面认识NK细胞发育过程，有助于异体干细胞移植免疫反应特征的研究及免疫耐受规律的探索。Tcf1作为一个重要的转录因子，不仅在T细胞中发挥着重要功能，在先天免疫细胞ILC和NK细胞中也发挥着重要的调控作用。已知Tcf1缺失会导致NK分化发育出现异常，然而其相关机制和下游效应基因并不清楚。

       2021年11月30日，于舒洋课题组和合作者在国际知名免疫学杂志Frontiers in Immunology上在线发表题为“Tcf1 Sustains the Expression of Multiple Regulators in Promoting Early Natural Killer Cell Development”的研究论文，揭示Tcf1在NK细胞中的阶段特异性调控功能和相关机制。

研究者利用多种阶段表达的特异性cre小鼠与Tcf7^fl/fl配鼠，成功获得了在HSC，NKP以及iNK三个NK细胞连续的早期发育阶段条件性缺失Tcf1的小鼠模型并加以深入研究。结果显示小鼠在HSC和NKP阶段缺失Tcf1可导致NKP阶段向iNK阶段发育阻滞，终端分化NK细胞明显减少，NK细胞各亚群凋亡增加。而在NK细胞发育的相对晚期阶段删除Tcf1，NK细胞发育缺陷明显减弱。通过高通量数据分析结合低通量的基因表达验证发现，Tcf1可以直接结合多个与NK细胞分化发育的相关基因，并调控其基因表达，因为Tcf1早期缺失，可以导致多个基因的染色质可及性发生改变。从而导致NK发育相关基因出现异常表达，包括Eomes，Ets1，Gata3，Ikzf1，Ikzf2，Runx3，Sh2d1a以及Slamf6在各阶段显著下调，Spi1和Gzmb在各阶段显著上调，说明Tcf1在NK细胞早期发育发挥重要作用。此研究为明确Tcf1对NK细胞分化发育的阶段性调控提供了新的数据支撑，为丰富NK细胞的转录调控网络增添了新的理论，也为临床上应用NK细胞的诊疗提供了潜在的基因靶点。

中国农业大学生物学院博士研究生刘涓涓、王昭和郝珊珊同学为该论文的共同第一作者，中国农业大学生物学院于舒洋教授、康友敏副教授和解放军总医院第五医学中心血液科副主任医师袁顺宗为该论文的通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划干细胞专项课题，国家自然基金和农业生物技术国家重点实验室开放课题的资助。