哺乳动物卵巢中生长卵泡的周期性募集和优势卵泡的选择是一个复杂的动态生理过程，需要在多种激素和胞内信号通路的互作的调节下方可顺利完成。然而，并不是所有被募集的生长卵泡都能发育到期并排卵。大多数周期募集卵泡会在有腔卵泡形成阶段发生闭锁而退化，具体机制尚不清楚。临床上，卵巢低反应（poor ovarian response, POR）是卵巢对促性腺激素刺激反应不良的病理状态，表现为周期性发育卵泡数量少，血清中雌激素峰值低，临床上促性腺激素使用时间长、用量多而周期超排处理失败率高、获卵少和较低临床妊娠率。有关POR的病理机制研究得也不清楚。

卵泡刺激素 (FSH) 是影响卵泡发育命运的最重要的促性腺激素之一。FSH的受体主要存在于卵泡颗粒细胞和卵丘细胞中。FSH通过影响细胞增殖和分化进而调控卵泡发育命运。多项研究表明，在FSH作用期间，颗粒细胞会发生较为剧烈的自噬，进而参与调控卵泡腔的形成、排卵以及激素合成等。P62是重要的自噬接头蛋白且具有多重功能，既可通过调节自噬溶酶体又可激活蛋白酶体信号通路来调控蛋白质降解，但P62在FSH诱导卵泡优势化选择过程中发挥的具体作用及机制不详。

本研究中发现颗粒细胞表达的p62在FSH诱导小鼠卵泡优势化选择过程中通过WT1的泛素化降解参与卵泡发育。生理条件下，在FSH诱导有腔卵泡形成过程中，颗粒细胞中的p62可拮抗去泛素化酶5 (USP5) 的去泛素化功能，继而通过泛素蛋白酶体或自噬溶酶体途径促进颗粒细胞分化负调控因子WT1的降解，最终参与有腔卵泡形成。体内外实验均证实p62的缺失导致USP5在颗粒细胞中的水平升高，WT1被去泛素化并影响颗粒细胞分化相关基因的转录，有腔卵泡形成受阻，提示颗粒细胞中p62是参与有腔卵泡形成的关键调控分子之一（图1）。本研究还发现POR患者颗粒细胞中p62的mRNA表达水平低于正常对照组，提示p62的异常表达可能与POR的病理机制相关。

综上，在FSH诱导周期募集卵泡形成卵泡腔进而逐步具有优势化的过程中，颗粒细胞的自噬溶酶体和蛋白酶体系统共同参与了颗粒细胞分化负调控关键分子的蛋白降解过程，研究为深入阐明促性腺激素诱导卵泡优势化选择的具体机制提供了新的思路。

图1. p62通过参与WT1降解过程来调控有腔卵泡形成的示意图。